Odróżnienie kiły tętnicy głównej od miażdżycy niejednokrotnie sprawia trudności, zwłaszcza w wieku podeszłym, w którym oba procesy często się kojarzą. Zespół objawów w postaci dźwięcznego II tonu na tętnicy głównej u chorego bez nadciśnienia tętniczego z dolegliwościami typu aortalgii, zwłaszcza między 30 a 40 r. ż., przemawia za etiologią kiłową. Wywiady świadczące o przewlekłym zakażeniu, badania radiograficzne i serologiczne potwierdzają rozpoznanie. Zespół składający się z niewydolności wieńcowej, niedomykalności organicznej zastawek tętnicy głównej i ograniczonego rozszerzenia początkowej części tętnicy głównej nawet w wieku starszym przemawia za kiłą, ponieważ takie ugrupowanie objawów w miażdżycy tętnic zdarza się wyjątkowo. Kliniczne różnicowanie kiłowego zapalenia tętnicy głównej z miażdżycą tętnic bywa nieraz trudne w przypadkach równoczesnej kiły ośrodkowego układu nerwowego w postaci wiądu rdzenia, kiły naczyniowo-mózgowej, rozmięknienia mózgu (wskutek zarostowych zmian w tętnicach mózgowych) i zwłaszcza w przypadkach porażenia postępującego, gdyż przebieg kliniczny aortitis luetica bywa wtedy odmienny (o wiele częściej spotyka się nietypową siedzibę zmian kiłowych w tętnicy głównej).